截圖來源：CDE官網

為了指導申辦者科學合理的設計真實世界研究，明確真實世界研究方案撰寫的技術要求，我中心組織起草了《藥物真實世界研究設計與方案框架指導原則（征求意見稿）》，現公開征求意見。歡迎各界提出寶貴意見和建議，并請及時反饋給我們。

       征求意見時限為自發布之日起2個月。

       請將您的反饋意見發到郵箱：趙駿 zhaojun@cde.org.cn

       感謝您的參與和大力支持。

                                                                                                                                                              國家藥品監督管理局藥品審評中心

                                                                                                                                                                            2022年7月7日

一、概述

為了指導申辦者科學合理的設計真實世界研究，明確真實世界研究方案撰寫的技術要求，本指導原則將重點闡述藥物研發中真實世界研究設計以及研究方案制訂的基本考慮，為藥物研發中開展真實世界研究提供指導意見。

本指導原則適用于通過真實世界研究獲得藥物評價的臨床證據。真實世界證據支持藥物研發和監管決策的適用情形參見《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》。本指導原則也可供以非注冊研究為目的的真實世界研究參考。

  二、真實世界研究設計的主要類型

真實世界研究設計包括觀察性（或非干預性）研究設計和干預性研究設計（如實用臨床試驗）。單臂研究設計是一種特殊的設計形式，其研究組可以是干預性的，也可以是觀察性的，其外部對照通常基于真實世界數據而設定。 

1、觀察性研究設計 

觀察性研究可分為隊列研究、病例對照研究和橫斷面研究。以因果推斷為目的的觀察性研究建議采用隊列研究設計。根據研究方案中定義的研究起始時間和研究數據的產生時間，隊列研究可分為回顧性、前瞻性和回顧前瞻性隊列研究。回顧性隊列研究收集的是歷史數據，即研究開始前生成的數據；前瞻性隊列研究收集的是研究開始后的數據；回顧前瞻性隊列研究既收集已有的歷史數據，也收集研究開始后的數據。 

隊列研究設計主要考慮目標人群隊列、因果推斷分析和質量控制三個方面。 

2、實用臨床試驗設計 

實用臨床試驗（PCT）又稱實操臨床試驗或實效臨床試驗，是指盡可能接近真實世界臨床實踐的臨床試驗，是介于隨機對照臨床試驗（RCT）和觀察性研究之間的一種研究類型，屬于干預性研究。 

與觀察性研究不同的是，PCT是干預性研究，盡管其干預的設計具有相當的靈活性。與RCT不同的是：PCT的干預既可以是標準的，也可以是非標準的；既可以采用隨機分組方式，也可以自然選擇入組；受試病例的入選標準可以相對較寬泛；對干預結局的評價不局限于臨床有效性和安全性；PCT更多地使用臨床終點，而很少使用傳統RCT中可能使用的替代終點；可以同時考慮多個治療組，以反映臨床實踐中不同的標準治療，或設置多個劑量組達到劑量探索目的；一般不設安慰劑對照；如果因難以實施而不采用盲法，應考慮如何估計和控制由此產生的測量偏倚；數據的收集通常依賴于患者日常診療記錄，但也可以設置固定的隨訪時間點，其時間窗通常較RCT更寬。

PCT設計應重點考慮以下因素：1）收集到的數據是否適用于支持產生真實世界證據；2）治療領域和干預措施等是否符合各種形式的常規臨床實踐；3）是否具有足夠的可以用于評價的病例數（特別是臨床結局罕見的情況）等等。 

3、單臂研究設計 

采用單臂研究首先要考慮的問題是其前提條件是否充分，例如采用RCT難以實施或具有重大倫理風險，屬于危及生命、復發難治、無藥可治或甚為罕見的疾病。單臂研究組如果是干預性的，為單臂試驗；如果是非干預性的，為單臂觀察性研究。 

無論是干預或非干預的，單臂研究設計通常應設置外部對照，外部對照采用的形式有基于疾病自然史隊列數據或其他外部數據的歷史對照或平行對照，或者目標值對照。為了減少偏倚，采用外部對照需考慮其目標人群特征（人口學、基線水平和臨床特征等）、診斷和治療標準、伴隨治療、結局的測量和評價標準等對結局（預后）有潛在影響的各種因素與研究組是否足夠相似，以保證與研究組有較好的可比性。此外，單臂研究設計至少還應該考慮研究組設置、對照設置等。 

來源：國家藥品監督管理局藥品審評中心