作者：張伶 北京市海淀醫(yī)院

引起肝硬化的常見病因有：乙肝和丙肝病毒感染；酒精性肝病；非酒精性脂肪性肝病；自身免疫性肝病，包括原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎和原發(fā)性硬化性膽管炎等；遺傳、代謝性疾病，主要包括肝豆?fàn)詈俗冃裕。蔚矸蹣幼儯z傳性高膽紅素血癥，ａ１－抗胰蛋白酶缺乏癥，肝性卟啉病 等；藥物或化學(xué)毒物等；寄生蟲感染，主要有血吸蟲病、華支睪吸蟲病等；循環(huán)障礙所致，常見的有布－加綜合征和右心衰竭；不能明確病因的肝硬化。大多數(shù)肝硬化只有一個病因，也有多個病因同時作用，如乙、丙肝重疊感染；乙肝或丙肝患者 長期大量飲酒等。此外，在主要病因的基礎(chǔ)上，一些協(xié)同因素可以促進(jìn)肝硬化的發(fā)展，如肥胖、胰島素抵抗、某些藥物等。
病理：肝硬化的形成是一種損傷后的修復(fù)反應(yīng)，發(fā)生在慢性肝臟損傷的病人。在這一過程中，肝臟星狀細(xì)胞活化是中心環(huán)節(jié)，還包括了正常肝細(xì)胞外基質(zhì)的降解，纖維瘢痕組織的聚集、血管扭曲變形以及細(xì)胞因子的釋放等。代償期肝硬化無明顯病理生理特征，失代償期主要出現(xiàn)門靜脈高壓和肝功能減退兩大類病理生理變化。
1、肝纖維化和代償期肝硬化：肝細(xì)胞受到損傷后，損傷區(qū)域被細(xì)胞外基質(zhì)或纖維瘢痕組織包裹，如這一損傷修復(fù)過程持續(xù)反復(fù)發(fā)生，則纖維瘢痕組織越來越多，逐漸形成肝纖維化和肝硬化。肝臟受到炎癥或其他損傷時，鄰近的肝細(xì)胞、枯否細(xì)胞、竇內(nèi)皮細(xì)胞和血小板等通過旁分泌作用分泌多種細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α（ＴＮＦ－α）、轉(zhuǎn)化生長因子β（ＴＧＦ－β）、胰島素生長因 子（ＩＧＦ－１）等，激活肝星狀細(xì)胞并可轉(zhuǎn)化 為增殖型肌成纖維細(xì)胞樣細(xì) 胞（ＭＦＣ）。激 活 的 肝 星 狀細(xì)胞一方面 通 過 增 生 和 分 泌 細(xì) 胞 外 基 質(zhì) 參 與 肝 纖 維化的形成和肝內(nèi)結(jié)構(gòu)的重建，另一方面通過細(xì)胞收 縮使肝竇內(nèi)壓升高。此外，肝細(xì)胞受損時，細(xì)胞外基質(zhì)（主要是Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅸ型膠原）含量明顯增加且在基底膜和內(nèi)膜下沉積。同時受組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（ＴＩＭＰ－１／２）的負(fù)調(diào)控抑制基質(zhì)降解。增多的細(xì)胞外基質(zhì)不能降解是肝纖維化、肝硬化形成和發(fā)展的主要因素，因此促進(jìn)基質(zhì)降解也是抗纖維化治療的重要方向。當(dāng)肝細(xì)胞反復(fù)壞死修復(fù)并持續(xù)存在時，Ｉ型和Ⅲ型膠原蛋白明顯增多并沉著于小葉各處。隨著竇狀隙內(nèi)膠原蛋白的不斷沉積，內(nèi)皮細(xì)胞窗孔明顯減少，導(dǎo)致血液與肝細(xì)胞間物質(zhì)交換障礙。初期增生的纖維組織雖形成小的條索但尚未互相連接形成間隔即為肝纖維化。如繼續(xù)進(jìn)展，小葉中央?yún)^(qū)和門管區(qū)等處的纖維間隔將互相連接，使肝小葉結(jié)構(gòu)和血液循環(huán)改建而形成肝硬化。
2、失代償期肝硬化：失代償期肝硬化主要表現(xiàn)為門靜脈高壓和肝功能減退兩大病理生理變化。①門靜脈高壓肝硬化時，由于肝纖維化和假小葉的形成，壓迫肝內(nèi)小靜脈及肝竇，使血管扭曲、閉塞，肝內(nèi)血液循環(huán)障礙，門靜脈回流受阻，是門靜脈壓升高最主要的原因。同時，門靜脈血中去甲腎上腺素、５－羥色胺、血管緊張素等活性物質(zhì)增加，作用于門靜脈肝內(nèi)小分支和小葉后小靜脈壁，使其呈持續(xù)性收縮狀態(tài)。②肝功能減退由于肝臟慢性炎癥導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，而新生的肝細(xì)胞又不能完全行使正常功能， 故導(dǎo)致肝功能減退，如白蛋白和凝血因子的合成、膽色素的代謝、有害物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化、雌激素的滅活等受到影響而引起各種臨床表現(xiàn)。③肝硬化常見并發(fā)癥的病理生理：腹水肝硬化失代償期腹水是腹腔內(nèi)液體的產(chǎn)生與吸收失去動態(tài)平衡的結(jié)果。肝硬化腹水的形成常是幾個因素聯(lián)合作用的結(jié)果，門靜脈高壓是腹水形成的主要原因及始動因素。腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（ＲＡＡＳ）失衡及低蛋白血癥在腹水的形成中發(fā)揮重要作用。肝硬化導(dǎo)致門靜脈血回流受阻，門脈系統(tǒng)血管內(nèi)壓增高，毛細(xì)血管靜脈端靜水壓增高，水份漏入腹腔。門脈高壓引起脾臟和全身循環(huán)改變致使血管緊張素等系統(tǒng)激活，血管活性物質(zhì)分泌增多或活性增強使內(nèi)臟血管廣泛擴張，靜脈流入量增加，同時引起小腸毛細(xì)血管壓力增大和淋巴流量增加，產(chǎn)生鈉水潴留；食管等靜脈曲張食管等靜脈曲張及破裂出血的主要原因是門靜脈高壓。門靜脈高壓導(dǎo)致門－體側(cè)枝循環(huán)形成，由于內(nèi)臟小血管舒張，門靜脈血流阻力增高，門體分流并不能有效減壓，門靜脈血流阻力仍高于正常肝臟。因而，門靜脈壓力的增加，一方面是因為門靜脈阻力（肝內(nèi)及側(cè)支循環(huán)）增加，另一 方面為血容量相對增加所致； 肝性腦病肝性腦病的發(fā)病機制至今尚未完全闡明，有多種學(xué)說從不同角度做出闡述，包括氨中毒學(xué)說、炎癥反應(yīng)損傷、氨基酸失衡學(xué)說及假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說等。其中以氨中毒學(xué)說為核心，炎性介質(zhì)及多種毒性物質(zhì)共同作用導(dǎo)致腦功能紊亂；肝腎綜合征失代償期肝硬化合并腹水患者，由于門靜脈壓力升高，內(nèi)臟血管擴張導(dǎo)致循環(huán)功能障礙引起的腎血流灌注不足是肝腎綜合征發(fā)生的主要原因，近年認(rèn)為循環(huán)中炎癥介質(zhì)水平增加也起重要作用。
3、肝硬化持續(xù)進(jìn)展的因素：炎癥、飲酒、肥胖及代謝綜合征是肝硬化繼續(xù)進(jìn)展的常見因素。肥胖肝硬化患者原發(fā)性肝癌的風(fēng)險也顯著增加，體重指數(shù)增加是肝硬化失代償?shù)念A(yù)測因素。肌肉減少性肥胖導(dǎo)致身體損傷和殘疾的風(fēng)險顯著高于單獨由兩種疾病引起的風(fēng)險，ＨＢＶ感染與乙醇對肝臟損傷起協(xié)同作用，均可加速肝病的進(jìn)展。