作者：歐小虹 北京市海淀醫(yī)院

自身免疫性萎縮性胃炎(AAG)是一種局限于胃底和胃體的慢性進(jìn)行性萎縮性胃炎,即A型萎縮性胃炎。既往認(rèn)為AAG好發(fā)于北歐女性,但隨著對其研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)不同年齡和種族的患病率可能無差異。與其他自身免疫性疾病類似,AAG 好發(fā)于女性。日本一項流行病學(xué)研究報道,AAG在日本總的患病率為0. 49%,男女比率約 2 ∶ 3。我國 AAG 確切患病率不詳,有研究報道,AAG 在我國的粗發(fā)病率為0. 9%,且發(fā)病率呈逐漸上升趨勢,臨床醫(yī)師應(yīng)引起重視。目前 AAG 的發(fā)病機(jī)制尚未明確,可能由免疫、幽門螺桿菌( H. pylori)感染、環(huán)境、遺傳等多機(jī)制相互作用所致。 AAG早期比較隱匿,可以無任何臨床癥狀及組織學(xué)改變,隨著胃底胃體泌酸腺進(jìn)行性破壞,影響了維生素B12 、鐵、葉酸等微量元素吸收,最終可引起惡性貧血(PA)、缺鐵性貧血 (IDA) 等;同時,低胃酸反饋性引起胃竇 G 細(xì)胞增生并分泌大量胃泌素促使胃體腸嗜鉻樣(ECL)細(xì)胞的增生或異型增生, 進(jìn)一步可發(fā)展為Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(G-NETs )。此外, 研究發(fā)現(xiàn), AAG患者患胃癌的風(fēng)險較普通人明顯升高。臨床上常用于診斷 AAG 的方法有胃鏡檢查及活檢聯(lián)合血清壁細(xì)胞抗體(PCA)和內(nèi)因子抗體(IFA)。
一、病因及發(fā)病機(jī)制：
目前AAG的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚,大多研究認(rèn)為, CD4 + T淋巴細(xì)胞針對胃壁細(xì)胞質(zhì) 子泵( H+、K+ -ATPase)的免疫反應(yīng)是AAG的主要驅(qū)動力,刺激 B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生PCA、IFA等特異性抗體,促使胃底胃體黏膜進(jìn)行性萎縮。 H. pylori 是否與 AAG 有關(guān)目前仍存在爭議,Falkeis-Veits 等研究報道,H. pylori可間接通過分子模擬觸發(fā)或加速 AAG 的發(fā)生;但也有研究認(rèn)為,H. pylori 并未參與 AAG 的發(fā)生發(fā)展。因此,未來還需進(jìn)一步探究 H. pylori 在 AAG 中的作用。
二、診斷：
1、臨床表現(xiàn)：AAG 臨床表現(xiàn)多種多樣,缺乏特異性,大多數(shù)患者直到出現(xiàn)由于維生素 B12 及鐵缺乏引起 PA 和 IDA 后才得到重視,臨床上經(jīng)常出現(xiàn)診斷延 遲。 隨著胃底胃體黏膜漸進(jìn)性萎縮,胃內(nèi)鹽酸分泌減少,會引起腹脹、腹痛、消化不良等非特異性消化道 癥狀,同時還會因維生素 B12 缺乏出現(xiàn)神經(jīng)和精神相 關(guān)癥狀。此外, AAG 患者常合并其他自身免疫性疾病。因此,AAG 癥狀主要包括血液系統(tǒng)癥狀、神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀、消化系統(tǒng)癥狀和其他自身免疫性疾病癥狀這四大類。(1)血液系統(tǒng):隨著胃黏膜萎縮進(jìn)行性加重,會逐漸出現(xiàn)鐵、維生素 B12 、葉酸等其他微量元素吸收障礙, 臨床上主要引起 PA、IDA 等。 此外,H. pylori 感染也可影響鐵的吸收,通過根除 H. pylori 可以改善既往對口服鐵劑治療效果差的貧血患者療效。貧血在 AAG 患者中發(fā)生率高,早期以 IDA 為主,晚期以 PA 為主,對于難治性 IDA 應(yīng)警惕是否由 AAG 引起。(2)神經(jīng)和精神系統(tǒng):AAG 導(dǎo)致的維生素 B12 缺乏會引起神經(jīng)精神癥狀,如感覺運(yùn)動異常、認(rèn)知或行為改變等。 研究發(fā)現(xiàn),通過補(bǔ)充維生素B12 可顯著減少 AAG 導(dǎo)致的周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變。此外,維生素B12缺乏還會引起高同型半胱氨酸血癥,增加急性心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險( 如心肌梗死、腦梗塞等)。因此,老年AAG患者應(yīng)格外重視和評估維生素 B12 缺乏。(3)消化系統(tǒng):早期 AAG 患者常伴有消化道癥狀, 主要以非特異性上消化道癥狀為主,常被誤診為其他消化道疾病,這主要由于醫(yī)師對AAG 的臨床特點(diǎn)認(rèn)識不夠?qū)е隆＜s 56. 7%的 AAG 患者有胃腸道癥狀, 其中69. 8%的患者僅有上消化道癥狀,15.8%僅有下消化道癥狀,消化不良、餐后不適綜合征最為常見 ,這可能與胃酸分泌減少有關(guān)。AAG患者常合并 H. pylori感染,部分消化道癥狀可能由其引起。此外, AAG 引起的維生素 B12 缺乏還可影響細(xì)胞 DNA 合成,累及小腸上皮則會導(dǎo)致吸收不良、腹瀉等癥狀。由此可見, AAG 的消化道癥狀可能由胃酸分泌減少、H.pylori 感染、胃自主神經(jīng)功能障礙及維生素B12缺乏等因素所引起。(4)其他自身免疫性疾病:臨床上發(fā)現(xiàn) AAG 常合并其他自身免疫性疾病,可能它們有共同的發(fā)病機(jī)制。BALB. B6 同源小鼠 4 號染色體上的 Gasa1 和 Gasa2 基因是 AAG 的主要易感基因座,其基因位置與自身免疫性糖尿病小鼠的兩個易感位點(diǎn)(Idd11及Idd9)的位置密切相關(guān),這也許可以解釋為什么AAG常合并 1 型糖尿病。 既往研究報道,多達(dá)30% 的自身免疫性甲狀腺疾病和10%的 1 型糖尿病患者合并 AAG,相對少見的自身免疫性疾病如白癜風(fēng)、多腺體免疫綜合征、重癥肌無力等也有報道。AAG 與其他自身免疫疾病密切相關(guān),在診治這些疾病過程中,不能局限于某種疾病,應(yīng)常規(guī)進(jìn)行排查是否合并其他自身免疫性疾病,以免發(fā)生漏診。
2、實(shí)驗室及病理組織學(xué)診斷:隨著人們對 AAG 的 發(fā)病機(jī)制、實(shí)驗室及組織病理學(xué)認(rèn)識水平的提高,AAG 的診斷方法和可靠性得到不斷完善,但國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前主要依賴實(shí)驗室檢查聯(lián)合內(nèi)鏡活組織檢查來診斷 AAG。 根據(jù) AAG 的病程分為萎縮前期、萎縮期和萎縮后期三個階段,每個階段的病理組織 學(xué)隨著病程進(jìn)展而改變。
(1)PCA 和 IFA:PCA、IFA 是 AAG 特異性血清抗體,是臨床篩查和確診AAG 的重要依據(jù)。PCA 在 85%~ 90% 的 PA患者中呈陽性,但特異性欠佳,PCA 在其他自身免疫性疾病中也常呈陽性。 因此,AAG 的篩查與診斷不能完全依賴 PCA。 IFA 也可運(yùn)用于 AAG 的診斷,在 PA 患者中 IFA 的靈敏性僅為37%,但特異性為100%,與PCA 聯(lián)合檢測,可顯著提高對 PA 的診斷能力。PCA 水平不隨著 AAG 的進(jìn)展 而發(fā)生改變,表明 PCA 對 AAG 的診斷較穩(wěn)定,但也提 示 PCA 不能用于評估 AAG 胃黏膜萎縮程度。
(2)其他實(shí)驗室檢查:為了鑒別AAG患者胃黏膜萎縮程度而無需進(jìn)行內(nèi)鏡下活組織檢查,許多學(xué)者提出血清學(xué)活檢,它包括 PGⅠ、 PGⅡ、 PGR、胃泌素等。 隨著 AAG 進(jìn)行性發(fā)展,胃底胃體黏膜逐漸出現(xiàn)萎縮, 反饋性使胃泌素升高,檢測PG Ⅰ、 PG Ⅱ、 PGR、胃泌素等組合可以鑒定AAG 胃黏膜萎縮程度。在上述血清指標(biāo)中,PGⅠ / PGⅡ比值具有最高的靈敏性(96.1%)和陰性預(yù)測值(97. 7%) ,PGⅠ具有最高的特異性(94.6%) ,PGⅡ具有較高的陰性預(yù)測值(90.7%) ,這些血清學(xué)檢查與胃組織學(xué)活檢標(biāo)本的結(jié)果一致性較好。雖然上述檢查對胃黏膜萎縮程度具有一定的鑒別價值,但目前無法替代胃鏡活檢,尤其是在發(fā)現(xiàn)胃黏膜萎縮以后的癌癥監(jiān)測。Ghrelin 是一種28 氨基酸組成的多肽,與血清胃泌素水平呈負(fù)相關(guān),在檢測胃黏膜萎縮方面具有較高的靈敏性和特異性(分別為 97.3%和 100%),優(yōu)于 PGⅠ/ PGⅡ比值和胃泌素。此外,胃排空延遲和自主神經(jīng)功能紊亂的 AAG 患者 Ghrelin 水平顯著降低,Ghrelin 可能對胃自主神經(jīng)功能有潛在預(yù)測價值。 據(jù)報道,CgA 水平與 ECL 細(xì)胞增生程度密切相關(guān),其升高常見于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、萎縮性胃炎和長期使用質(zhì)子泵抑制劑的患者。血清 CgA 水平可能有助于AAG患者和Ⅰ型G-NETs 患者與正常對照組的鑒別,但對AAG與G-NETs的鑒別無意義。 雖然可用于AAG 的診斷指標(biāo)較多,但上述任一指標(biāo)對AAG的診斷價值均不理想,今后可根據(jù)各指標(biāo)特點(diǎn)將其進(jìn)行聯(lián)合運(yùn)用,也許能提高對AAG的診斷能力。
(3)內(nèi)鏡及活組織檢查:內(nèi)鏡及活檢在AAG的診斷過程中必不可少,它會隨著AAG病程進(jìn)展而逐漸發(fā)生改變。 由于AAG的胃黏膜損傷是一個漫長過程,因此胃鏡檢查有靈敏性低、特異性低及觀察時間存在差異等局限性。在AAG早期,胃黏膜的病變可能無法在內(nèi)鏡下識別,當(dāng)胃黏膜繼續(xù)損傷時,在內(nèi)鏡下可見胃底胃體紅白相間的黏膜萎縮,而胃竇黏膜正常; 晚期AAG 黏膜嚴(yán)重萎縮,可見黏膜下血管,黏膜皺襞消失。
AAG 的組織學(xué)變化分為以下 3 個階段,第一階段, CD4 + T 淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞對固有層黏膜的浸潤,胃底胃體黏膜不規(guī)則破壞導(dǎo)致胃假性息肉的形成; 第二階段,胃底胃體黏膜發(fā)生廣泛萎縮,泌酸腺萎縮和黏膜厚度減少,出現(xiàn)假幽門化生和腸化生。胃內(nèi)鹽酸及內(nèi)因子分泌進(jìn)行性減少,胃竇 G 細(xì)胞反饋性增生,形成高胃泌素血癥,刺激胃底胃體ECL 細(xì)胞的增生或異型增生,進(jìn)一步可發(fā)展為Ⅰ型 G-NETs;第三階段,胃底胃體黏膜纖維化,形成廣泛的假幽門腺化生和腸化生,活檢標(biāo)本中可能完全無泌酸腺,并常伴有增生性息肉、炎性息肉等。
3、AAG 相關(guān)腫瘤并發(fā)癥：
(1)G-NETs: G-NETs 起源于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞,臨床上分為3個不同類型:Ⅰ型與高胃泌素血癥密切相關(guān),Ⅱ型與 Zollinger-Ellison 綜合征相關(guān),Ⅲ型是一種孤立的散發(fā)性腫瘤,常浸潤固有肌層和漿膜層,具有易轉(zhuǎn)移和預(yù)后差等臨床特點(diǎn)。Ⅰ型 G-NETs 與 AAG 密切相關(guān),AAG 胃內(nèi)低鹽酸促使胃竇 G 細(xì)胞分 泌過量的胃泌素,高胃泌素血癥進(jìn)一步使神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞不典型增生,最終可發(fā)展為Ⅰ型 G-NETs。Ⅰ型 G-NETs 占所有 G-NETs 的80%左右,其直徑常在1 cm 以內(nèi),幾乎都是良性病變,向胃壁深層浸潤的風(fēng)險較低。Ⅰ型 G-NETs 是 AAG 患者晚期常見并發(fā)癥,臨床醫(yī)師應(yīng)提高對其認(rèn)識,有助于對 AAG的診斷。
(2)胃癌:隨著AAG 進(jìn)行性發(fā)展,患胃癌的風(fēng)險也逐漸升高。 AAG患者胃癌的發(fā)生率為1% ~ 3%,胃黏膜萎縮和H. pylori 感染是其發(fā)生胃癌的兩個主要 因素。胃癌的發(fā)生發(fā)展是一個多階段的過程,即慢性胃炎-萎縮性胃炎-胃上皮腸化生及異性增生-胃癌。薈萃分析顯示,PA 與胃癌密切相關(guān),PA患者比普通人患胃癌的風(fēng)險顯著增高(OR=2.84,95% CI:2.30~3.50)。因此,AAG 患者需強(qiáng)調(diào)定期胃鏡監(jiān)測胃癌,目的是早發(fā)現(xiàn)、早治療,改善患者預(yù)后。AAG患者罹患胃癌的風(fēng)險較高,采用可操作的與胃癌風(fēng)險聯(lián)系的胃炎評估(OLGA)和可操作的與胃癌風(fēng) 險聯(lián)系的腸化生評估(OLGIM)系統(tǒng)對AAG進(jìn)行評估可以預(yù)測癌癥風(fēng)險,OLGA-OLGIM 系統(tǒng)分為0~Ⅳ期,其中Ⅲ /Ⅳ期與胃癌密切相關(guān)。OLGA-OLGIM系統(tǒng)在癌前病變的 篩查和監(jiān)測中具有相當(dāng)大的臨床價值,需大量臨床實(shí)踐檢驗其準(zhǔn)確性。