作者：仲崇星 北京豐臺醫(yī)院(橋南部)

評估在HER2陽性的晚期乳腺癌患者中聯(lián)合應(yīng)用帕波昔布與曲妥珠單抗并進行內(nèi)分泌治療或不進行內(nèi)分泌治療的療效

PATRICIA是一項前瞻性、開放性、多中心II期試驗。患者已經(jīng)接受了2-4次基于抗HER2的治療方案。治療包括每日200 mg帕波昔布，持續(xù)2周，停藥1周，并加用曲妥珠單抗。該研究基于Simon兩階段設(shè)計，包括三個隊列:雌激素受體(ER)陰性(隊列A)、ER陽性(隊列B1)和ER陽性來曲唑(隊列B2)。ER陽性患者被隨機分配到B1組或B2組。主要終點是6個月時的無進展生存率(PFS6)。次要目標包括PAM50內(nèi)在亞型的安全性和評估

招募了71名患者(n=群組A中15個，群組B中每個群組28個)。隊列A、B1和B2的PFS6率分別為33.3% (5/15)、42.8% (12/28)和46.4% (13/28)。關(guān)于安全性，1-2級和3-4級毒性分別發(fā)生在97.7%和84.4%的患者中。最常見的3-4級毒性為中性粒細胞減少癥(66.4%)和血小板減少癥(11.3%)。關(guān)于PAM50，對59個(83.1%)腫瘤進行了分析。與非管腔疾病相比，PAM50定義的管腔疾病與較長的PFS獨立相關(guān)(中位PFS為10.6比4.2個月；調(diào)整后的危險比= 0.40；P= 0.003).

Palbociclib聯(lián)合曲妥珠單抗治療PAM50 Luminal或B亞型的ER陽性/HER2陽性晚期乳腺癌是安全的，并顯示出有希望的生存結(jié)果。招募過早停止，在該人群中開始了一個新的隨機隊列

CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可提高雌激素受體(ER)陽性HER2陰性晚期乳腺癌患者的總生存率。然而，他們的價值在她2+疾病不太為人所知。在此，我們報告了SOLTI-1303 PATRICIA臨床試驗的結(jié)果，該試驗評估了帕博昔利聯(lián)合曲妥珠單抗在重度預(yù)處理HER2中有無內(nèi)分泌治療+晚期乳腺癌。該試驗證明了ER令人鼓舞的療效+/HER2+可耐受不良事件的乳腺癌。此外，PAM50分析的luminal亞型被發(fā)現(xiàn)是一種有前途的生物標記物，用于選擇除er狀態(tài)外的患者進行palbociclib治療。基于這些發(fā)現(xiàn)，我們停止了招募，目前正在招募一個新的隨機隊列，以證明與急診室醫(yī)生選擇的治療相比，帕博昔利、曲妥珠單抗和內(nèi)分泌治療的優(yōu)越性+/HER2+具有PAM50 Luminal或B輪廓的晚期乳腺癌。

曲妥珠單抗、培妥珠單抗和T-DM1的應(yīng)用顯著改善了晚期HER2的生存結(jié)果+乳腺癌.然而，轉(zhuǎn)移性HER2+乳腺癌仍然是威脅生命的疾病.因此，非常需要新的治療策略和分子生物標志物來更好地選擇患者。

最近引入的細胞周期蛋白依賴性激酶4和6抑制劑(CDK4/6i)與內(nèi)分泌治療相結(jié)合，對晚期激素受體(HR)的治療前景產(chǎn)生了重大影響+/HER2?疾病.這些藥物具有良好的耐受性，口服給藥，并顯示出總體存活率的增加.然而，迄今為止，這些藥物在HER2中的作用+疾病不太清楚.

臨床前數(shù)據(jù)表明CDK4/6i在HER2中是活躍的+細胞系.此外，細胞周期蛋白D1表達介導(dǎo)對HER2靶向治療的抗性并且這種機制通過CDK4/6i.在可誘導(dǎo)的HER2驅(qū)動的乳腺癌的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，抗HER2治療和CDK4/6抑制的組合比任何一種藥物單獨使用都更有效，并且可以使耐藥HER2再敏感化+乳腺癌對抗HER2療法.因此，在HER2陽性乳腺癌患者中評估CDK4/6i的活性是很有道理的。

SOLTI-1303 PATRICIA研究(NCT02448420)的主要目的是評估帕波昔利聯(lián)合曲妥珠單抗對絕經(jīng)后HER2預(yù)處理患者的療效和安全性+轉(zhuǎn)移性乳腺癌。隊列A包括雌激素受體(ER)陰性疾病患者。B1和B2隊列包括ER患者+分別不用(B1)或用(B2)來曲唑治療疾病。我們還進行了基因表達譜分析，以確定那些從新組合中獲益最大的患者。

這項研究有幾個局限性。首先，這是一項單組、開放性研究，腔型和非腔型亞型之間的PFS差異可能是由于固有的預(yù)后。然而，考慮到觀察到的PFS差異，如果在非腔內(nèi)腫瘤中存在帕波昔布的益處，從絕對角度來看，這可能是相當小的。第二，在完成目標應(yīng)計之前終止登記限制了最終結(jié)論。第三，palbociclib的給藥方案不標準，與目前推薦的給藥方案相比，這可能導(dǎo)致更高的血液學毒性率。出于這個原因，我們重新定義了當前群組C的125 mg劑量給藥方案。第四，基因組相關(guān)分析沒有包括研究的所有樣本(16.9%的樣本不可評估)。此外，54%的分析樣本來自原發(fā)性腫瘤，而不是轉(zhuǎn)移性樣本，并且僅在患者被納入PATRICIA試驗之前收集了4個樣本。盡管我們無法預(yù)測有多少樣本會發(fā)生亞型轉(zhuǎn)移，以及如果僅在基線樣本上進行分析會有什么發(fā)現(xiàn)，但現(xiàn)實情況是，在臨床實踐中并不總是可以獲得轉(zhuǎn)移性組織，并且目前還不知道如果對轉(zhuǎn)移性腫瘤進行分析，預(yù)后和/或預(yù)測相關(guān)性是否會得到改善。最后，在基因表達分析中評估了少量基因。因此，我們在獲得新的基因信號和識別與治療反應(yīng)相關(guān)的新的生物學過程的能力方面受到限制。

總之，SOLTI-1303 PATRICIA是第一個預(yù)期顯示palbociclib加曲妥珠單抗抗HER2治療HER2陽性晚期乳腺癌益處的試驗。在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，一個新的232名患者的隊列正在被招募以測試在HER2+/呃+以及PAM50 luminal disease、palbociclib、曲妥珠單抗，內(nèi)分泌治療優(yōu)于醫(yī)師選擇的治療。