卵巢早衰（Premature Ovarian Insufficiency, POI），又稱(chēng)早發(fā)性卵巢功能不全，是指女性在40歲之前出現(xiàn)卵巢功能衰退，表現(xiàn)為月經(jīng)異常（如閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)）、促性腺激素水平升高（FSH＞25U/L，間隔4周以上兩次檢測(cè)）和雌激素水平降低，并可能伴隨不孕、更年期癥狀（如潮熱、盜汗、情緒波動(dòng)）及長(zhǎng)期健康風(fēng)險(xiǎn)（如骨質(zhì)疏松、心血管疾病）。近年來(lái)，天然類(lèi)黃酮物質(zhì)非瑟酮（Fisetin，黃櫨提取物）在卵巢功能調(diào)控中展現(xiàn)出多維度保護(hù)作用。

一、非瑟酮平衡卵巢能量代謝，延緩卵巢衰老

★浙江大學(xué)動(dòng)物科學(xué)院的張才喬教授團(tuán)隊(duì)2024年一項(xiàng)研究中，探究了天然類(lèi)黃酮物質(zhì)非瑟酮對(duì)蛋雞產(chǎn)蛋性能、卵巢氧化還原狀態(tài)以及能量代謝的影響[1]。

▼結(jié)果表明，在日糧中添加非瑟酮可提高老齡蛋雞的產(chǎn)蛋量和蛋殼質(zhì)量，降低卵泡閉鎖率，促進(jìn)卵巢細(xì)胞增殖，提高血清中雌激素和孕酮水平，恢復(fù)卵巢的抗氧化能力，并改善能量代謝。

▼此外，在過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的小白卵泡（SWF）中，非瑟酮處理通過(guò)抑制核因子 κB（NF-κB）信號(hào)通路和環(huán)氧化酶-2（COX-2）的表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）的表達(dá)，提高了抗氧化酶的活性。

▼另外，非瑟酮顯著增強(qiáng)了小白卵泡的抗凋亡能力，并通過(guò)激活蛋白激酶 B（AKT）和 c-Jun 氨基末端激酶（JNK）信號(hào)通路促進(jìn)了葡萄糖的分解代謝。

非瑟酮通過(guò)上調(diào) SIRT1 的表達(dá)并抑制 NF-κB 信號(hào)通路，緩解老齡蛋雞的卵巢氧化應(yīng)激。非瑟酮激活 AKT 和 JNK 信號(hào)通路有助于老齡蛋雞卵巢能量代謝的平衡，并促進(jìn)卵泡發(fā)育，從而在禽類(lèi)生產(chǎn)中延緩卵巢衰老。

二、非瑟酮延緩排卵后卵母細(xì)胞的衰老

卵母細(xì)胞的質(zhì)量決定了胚胎的發(fā)育潛力，并且取決于排卵后它們能否及時(shí)受精。在一些輔助生殖技術(shù)過(guò)程中，排卵后卵母細(xì)胞衰老是一個(gè)不可避免的因素，這會(huì)導(dǎo)致受精率低下，并損害胚胎發(fā)育。

★華南農(nóng)業(yè)大學(xué)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，非瑟酮能夠延緩小鼠排卵后卵母細(xì)胞的衰老。非瑟酮改善了衰老卵母細(xì)胞受精后的發(fā)育情況，并抑制了衰老卵母細(xì)胞中 Sirt1 蛋白水平的下降[2]。

▼非瑟酮提高了谷胱甘肽（GSH）水平和 Sod2 基因的轉(zhuǎn)錄水平，從而抑制了衰老卵母細(xì)胞中活性氧（ROS）的積累。

▼與此同時(shí)，非瑟酮減輕了衰老引起的紡錘體異常、線(xiàn)粒體功能障礙以及細(xì)胞凋亡。在分子水平上，非瑟酮降低了衰老導(dǎo)致的組蛋白 H3 第 9 位賴(lài)氨酸三甲基化（H3K9me3）的異常表達(dá)。

▼此外，非瑟酮通過(guò)上調(diào)衰老卵母細(xì)胞中 Sirt1 的表達(dá)，提高了線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)錄因子 Tfam 以及線(xiàn)粒體基因 Co2 和 Atp8 的表達(dá)水平，從而延緩了排卵后卵母細(xì)胞的衰老。

A：卵母細(xì)胞的代表性圖像；

B：各指定組中異常卵母細(xì)胞的百分比

C/D：卵母細(xì)胞的 2-細(xì)胞期代表性圖像以及受精率

E/F：卵母細(xì)胞在 120 小時(shí)后的囊胚代表性圖像以及囊胚形成率

三、非瑟酮改善多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovary Syndrome, PCOS）是育齡期女性最常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝疾病之一，以高雄激素血癥、排卵障礙和多囊卵巢形態(tài)為特征。全球患病率約6%~20%，是導(dǎo)致不孕、代謝紊亂及長(zhǎng)期健康風(fēng)險(xiǎn)的重要病因。由于PCOS患者中約70%存在胰島素抵抗，因此目前常用治療藥物是二甲雙胍。多項(xiàng)研究表明，非瑟酮（Fisetin，黃櫨提取物）通過(guò)多靶點(diǎn)作用改善PCOS核心病理環(huán)節(jié)。

★在一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)中，將 24 只 42 日齡的雌性 Wistar 大鼠分為四組：對(duì)照組、來(lái)曲唑（1mg/kg）組（誘導(dǎo)PCOS）、來(lái)曲唑+ 非瑟酮（10 mg/kg）組，來(lái)曲唑 + 二甲雙胍（300 mg/kg）組[3]。

▼結(jié)果顯示：非瑟酮使血糖、血脂譜、胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估指數(shù)（HOMA-IR）、睪酮、雌二醇和孕酮的水平恢復(fù)正常。

▼此外，非瑟酮提高了卵巢中 SIRT1 和 AMPK 的表達(dá)水平，且非瑟酮通過(guò)增強(qiáng)因誘導(dǎo) PCOS 而降低的 CAT、SOD 和 GPx 的抗氧化活性，發(fā)揮了保護(hù)作用。非瑟酮的效果與治療 PCOS 的標(biāo)準(zhǔn)藥物二甲雙胍相當(dāng)。

★另一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)中，給雌性 Sprague-Dawley 大鼠服用米非司酮以誘導(dǎo) PCOS。用非瑟酮（20mg/kg 和 40 mg/kg）治療 PCOS 大鼠，并與常規(guī)藥物鹽酸二甲雙胍進(jìn)行比較。使用 dorsomorphin（一種 AMPK 抑制劑）來(lái)探究非瑟酮的作用機(jī)制[4]。

▼研究發(fā)現(xiàn)：高劑量非瑟酮顯著降低了睪酮、雌二醇、促黃體生成素、胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估指數(shù)、腫瘤壞死因子 -α、IL-6 和丙二醛，并提高了孕酮、促卵泡生成素、谷胱甘肽GSH 水平和 SOD 活性。卵巢組織學(xué)顯示，與正常對(duì)照組相比，PCOS 大鼠的囊性卵泡顯著增加。

▼將 dorsomorphin 與非瑟酮一起給藥可逆轉(zhuǎn)非瑟酮對(duì) PCOS 大鼠的有益作用。說(shuō)明非瑟酮通過(guò)調(diào)節(jié)大鼠的 AMPK/SIRT1 信號(hào)通路，有望成為治療 PCOS 的有效干預(yù)手段。

非瑟酮在卵巢健康領(lǐng)域展現(xiàn)出多維度的積極作用。非瑟酮既能通過(guò)調(diào)節(jié) SIRT1、NF-κB、AKT 等信號(hào)通路，平衡卵巢能量代謝、緩解氧化應(yīng)激，延緩卵巢及卵母細(xì)胞衰老，又能通過(guò)激活 AMPK/SIRT1 通路改善多囊卵巢綜合征的糖脂代謝異常、激素紊亂及卵巢病理?yè)p傷。這些基于動(dòng)物模型的研究，為非瑟酮在女性生殖健康方面的應(yīng)用提供了重要理論依據(jù)。期待未來(lái)進(jìn)一步的臨床研究，以明確其在人體中的作用機(jī)制與安全性，推動(dòng)這一天然成分從實(shí)驗(yàn)室走向?qū)嶋H應(yīng)用，為卵巢早衰、PCOS 等女性健康問(wèn)題的解決帶來(lái)新希望。

參考來(lái)源：

[1]Zhaoyu Yang,Jiaxuan Zhang, et al. Flavonoid Fisetin Alleviates Ovarian Aging of Laying Chickens by Enhancing Antioxidant Capacity and Glucose Metabolic Homeostasis.  Antioxidants 2024, 13(12), 1432.

[2]Xupeng Xing, Yalin Liang,et al. Fisetin Delays Postovulatory Oocyte Aging by Regulating Oxidative Stress and Mitochondrial Function 

through Sirt1 Pathway. Molecules. 2023 Jul 20;28(14):5533.

[3]Aynaz Mihanfara,Mohammad Nouri,et al. Ameliorative effects of fisetin in letrozoleinduced rat model of polycystic ovarysyndrome.The Journal ofSteroid  Biochemistry and Molecular Biology

Volume 213,October 2021,105954.

[4]Simerjeet Kaur Chahal,Atul Kabra.Fisetin ameliorates polycystic ovary syndrome in rats via a mechanistic modulation of AMP-activated protein kinase and SIRT1 molecular pathway.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2024 Dec;397(12):10017-10029.